Bolívar kembali ke Venezuela pada tahun 1807, dan apabila Napoleon melantik Joseph Bonaparte sebagai Raja Sepanyol dan keseluruhan koloninya pada tahun 1808, Bolívar menyertai barisan pergerakan perjuangan di Amerika Selatan. Junta Caracas mengisytiharkan kemerdekaannya pada 1810 dan menghantar Bolívar ke Britain dalam misi diplomatik.

Bolívar kemabli ke Venezuela pada 1811. Tetapi pada bulan Julai 1812, pemimpin junta, Francisco de Miranda menyerah diri kepada pihak Sepanyol, dan Bolívar terpaksa melarikan diri ke Cartagena de Indias. Semasa waktu inilah Bolívar menulis Manifiesto de Cartagena.

Pada tahun 1813, selepas berjaya mendapat arahan mengetuai tentera New Granada dibawah arahan Kongres Tunja, dia mengetuai serangan ke atas Venezuela pada 14 Mei. Hal ini adalah permulaan Campaña Admirable (Kempen Laksamana). Dia memasuki Mérida pada 23 Mei, dimana dia diisytiharkan sebagai El Libertador (si pembebas daripada tentera Sepanyol), berikutan penawanan Trujillo pada 9 Jun. Enam hari kemudian, pada 15 Jun, dia mengisytiharkan Dekri Perang Sampai Mati (Decreto de Guerra a Muerte). Caracas ditawan semula pada 6 Ogos, 1813, dan Bolívar disahkan sebagai "El Libertador", maka dia mengisytiharkan Republik Kedua Venezuela. Berikutan pemberontakan José Tomás Boves pada tahun 1814 dan kejatuhan republik, dia kembali ke New Granada, dan mengetuai nasionalis Colombia dan memasuki Bogotá pada tahun 1814. Dia berhajat berarak ke Cartagena dan mendapatkan sokongan pejuang tempatan untuk menawan Santa Marta. Bagaimanapun, selepas beberapa pertikaian politik dengan kerajaan Cartagena, Bolívar melarikan diri ke Jamaica (1815), dan meminta bantuan Alexandre Pétion pemimpin Haiti.

Pada tahun 1816, Bolívar mendarat di Venezuela dan menawan Angostura (sekarang Ciudad Bolívar) selepas mendapat bantuan pihak Haiti (dia berjanji membebaskan hamba-hamba).

Kejayaan di Pertempuran Boyacá pada tahun 1819 menambahkan New Granada kepada wilayah-wilayah yang bebas daipada kekuasaan Sepanyol dan pada 7 September 1821, Gran Colombia (sebuah persekutuan yang meliputi Venezuela, Colombia, Panama, dan Ecuador) telah dicipta, dengan Bolívar sebagai presiden dan Francisco de Paula Santander sebagai naib presiden.